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机械系熊卓、张婷团队研发用于肿瘤药物筛选的

结直肠癌干细胞高效诱导新模型

肿瘤干细胞（cscs）是肿瘤的“种子”细胞，具有自我更新和多向分化的潜能，在肿瘤的发生、发展和耐药中发挥重要的作用，靶向cscs对于治疗肿瘤具有重要的意义。但cscs在肿瘤组织中的占比非常小，且缺乏有效标志物，导致难以有效分离和富集cscs，进而限制了靶向cscs的研究与药物开发。近年来，为实现cscs的分离与富集，国内外的研究者提出了诸多方法，如悬滴法、克隆形成法、水凝胶微囊法和基于超低吸附培养的成球实验等，但依旧面临着耗时耗力、成本高、干细胞富集球体不均匀和难以高通量等问题。

近日，清华大学机械系熊卓和张婷课题组在学术期刊《small》发表题为”3d打印的甲基丙烯酸酐化明胶-纳米黏土水凝胶通过激活wnt/β-catenin信号通路诱导结直肠癌肿瘤干细胞”（3d bioprinted gelma-nanoclay hydrogels induce colorectal cancer stem cells through activating wnt/β-catenin signaling）的研究论文。该研究基于生物3d打印研发了一种结直肠癌cscs高效诱导与富集的新方法，探究了生物材料诱导cscs的新机制，为cscs研究和靶向cscs的高通量药物筛选提供了一种高效模型。

作者研究发现甲基丙烯酸酐化明胶（gelma）和纳米粘土（nanoclay）制备成的杂化水凝胶具有良好的打印性能、孔隙率和接近体内肿瘤的力学性能。结合生物3d打印，该杂化水凝胶能高效促进结直肠癌细胞的成球能力和细胞干性。机制研究表明，该杂化水凝胶主要通过重塑细胞外基质并激活wnt/β-catenin信号通路从而诱导和富集cscs，可以作为cscs诱导和富集的体外模型。与传统的cscs富集模型相比，通过gelma-nanoclay水凝胶富集的cscs微球形态均一，数量更多，具有更强的干性且对靶向cscs药物更加敏感，因此是肿瘤干细胞分离富集的更优方法。

三维打印的杂化水凝胶具有诱导富集cscs的特性，其诱导的cscs球可作为靶向cscs药物筛选模型。（a-c）杂化水凝胶具有良好的孔隙率和生物相容性；（d-e）杂化水凝胶来源细胞微球的干性增强；（f-i）杂化水凝胶诱导富集的干细胞球更多、更均一且对靶向cscs药物更加敏感

清华大学机械系生物制造中心博士后张艳梅为论文第一作者，清华大学机械系熊卓副教授为论文通讯作者。清华大学机械系生物制造中心张婷副研究员、清华大学自动化系古槿副教授和..总医院乔治副教授团队共同参与了本研究工作。论文作者还有机械系科研助理王子萱，自动化系2020级博士生胡启帆，机械系2021级博士生骆浩、2018级博士生鲁冰川，..总医院主治医师高云鹤，以及机械系博士后周雍森、方永聪。该研究获得清华大学人才引进启动经费基金项目的支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.202200364

材料学院林元华团队合作发文阐释

铁酸铋材料畴工程的研究进展

铁酸铋（bifeo3）同时具有铁电性和反铁磁性，是非常罕见的室温多铁性材料。自2003年这一特性被证实后，铁酸铋材料引起了学界的广泛关注和深入研究，它的结构—性能关联和调控一直是铁电和多铁领域的焦点。近期，结合团队在该领域的研究成果，材料学院教授林元华等人系统总结了多铁材料铁酸铋中基于畴工程的调控手段，综述了畴工程在调控电学性能、磁电耦合和光学特性方面的重要作用。

铁酸铋材料具有很多优异的性能。它的铁电性非常强，大的自发极化和高的居里温度使得其在铁电存储、压电换能、介电储能等领域有广阔应用前景；它在单相中拥有铁电、铁磁两种序参量，在磁电耦合和低能耗的电控磁方面很有潜力；它的能带较传统铁电体小，与可见光波段适配较好，因此其在铁电光伏、光致伸缩等方面也颇具研究价值。

在铁性材料中，一个区域内序参量（如铁电材料的自发极化、铁磁材料的自发磁化）大小、方向一致，称为畴。铁酸铋的众多优异性能都直接或间接地与其畴结构有关，因此畴工程在铁酸铋材料的性能调控和优化中具有极为重要的地位。同时，畴壁（相邻畴之间的界面）处由于序参量处在非平衡位置，存在不同寻常的新奇物理现象，诸如异常高的电导、反常光伏效应等，这方面的研究与畴结构也紧密相关，近年来迎来了快速的发展。

鉴于畴结构在铁酸铋材料物性调控的中枢地位，本工作在畴—性能关联的框架下系统总结了铁酸铋各类性质的提升策略，并对进一步的研究做了展望，研究成果以“铁酸铋中基于畴工程的可控电学、磁电和光学性能”（controllable electrical, magnetoelectric and optical properties of bifeo3 via domainengineering）为题3月18日在线发表在材料领域著名学术期刊《材料科学进展》（progress in materials science）。

材料学院林元华教授、南策文院士团队在包含铁酸铋在内的多铁和铁电功能材料领域深耕20余年，在介电、磁电、光电和功能性畴壁等方面进行了一系列基础研究和应用探索，相关论文发表在《科学》（science）、《自然·纳米技术》（nature nanotechnology）、《自然·通讯》（nature communications）、《先进·材料》（advanced materials）等期刊上，引起学界的广泛关注。

材料学院2020级博士生刘亦谦为论文第一作者，其他重要贡献者包括材料学院2020届博士毕业生潘豪（现为加州大学伯克利分校博士后）、北京航空航天大学王瑶副教授、昆明理工大学马吉副教授、江苏大学李顺教授。相关研究工作受国家自然科学基金委和科技部国家重点研发计划支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.pmatsci.2022.100943

生命学院隋森芳课题组揭示

酵母核孔复合物内环的近原子分辨率结构

真核生物和原核生物最主要的区别在于真核生物进化出了独立的细胞核。细胞核由双层膜（核膜）包裹，膜的存在使得细胞的核质交流受到阻碍。核孔复合物（nuclear pore complex，npc）是镶嵌在双层核膜上，控制核质与胞质间物质运输的唯一通道，其功能的紊乱引起多种严重的疾病，包括癌症。

70余年来，科学家们一直致力于解析npc的高分辨率结构，然而由于其结构内在的柔性，组成的复杂以及体积的庞大，至今仍无法全面地阐释其精确的构成。3月18日，生命学院隋森芳教授团队在《细胞研究》（cell research）发表了题为“近原子分辨率的酵母核孔复合物内环的结构”(near atomic structure of the inner ring of the saccharomyces cerevisiae nuclear pore complex)的最新研究成果。该成果报道了近原子分辨率的酵母核孔复合物内环（innerring，ir）的结构，并阐述了npc“伸展”和“收缩”的结构基础，为进一步理解npc适应不同生理环境的机制提供了理论依据。

npc是细胞内体积最大，结构最复杂的蛋白质机器，从酵母到人源细胞，npc由来自30多种不同核孔蛋白的约550到1000个蛋白分子组成，相对分子质量在60至120mda左右。npc具有三明治的结构特征，包括四个同轴的环状结构：位于胞质侧的外环（cytoplasmic ring，cr）和核质侧的外环（nuclear ring，nr），位于两层外环之间的内环ir，和穿插于双层核膜内部的腔环（lumen ring，lr）。ir同时与其他三个环相连，是npc中最核心的结构。ir具有c8的对称性，每一个单元称为内环单体（ir monomer），且每个ir monomer又具有近似c2的对称性，每个部分称为内环原体（ir protomer）。该研究以酿酒酵母为研究对象，综合运用生物化学、细胞生物学和冷冻电子显微学的手段成功获得了ir monomer和ir protomer的高分辨率结构，分辨率分别为3.73 å和3.71 å，同时还获得几个重要的ir亚基的结构，最终成功搭建了完整ir的原子模型，这是目前为止酵母npc的ir最详尽、最精确的结构模型。

ir的“收缩”和“伸展”机制。“收缩”状态（a）和“伸展”状态（b）下邻近内环单体间相互作用的变化

该模型中成功搭建了192个蛋白分子，分子量约为16mda，约占酵母核孔复合体质量的三分之一。每个ir monomer由三层结构组成：外层、中间层和内层。其中外层中的nup157和nup170的n端靠近核膜，介导了ir与lr之间的相互作用；中间层“z”字形的nup188和nup192形成了一个近70°的弧形凹槽用于容纳内层菱形的cnt四聚体（cnt tetramer）。每个cnt tetramer内部包含八个铰链结构，八个cnt tetramer形成了npc最内层感知物质运输的结构，这种特殊的结构特征可能为适应不同体积的物质的运输提供了结构上的可变性。结构分析显示在ir monomer内部存在大量的柔性的相互作用，相比之下，ir monomer之间的相互作用则较弱。通过与先前发表的原位的结构比较发现该研究获得的npc处于“收缩状态”，相邻的ir monomer间依靠上述几对较弱的相互作用维持；而原位的结构则处于“伸展”状态，相邻的ir monomer被“拉开”，产生了一个近七纳米的“沟”，ir monomer内部由于大量相互作用的存在而整体保持相对不变。

这些结果为深入理解npc的组装、构象变化及其强大的生理功能提供了坚实的结构基础，对理解相关疾病的发病机制以及研发相应的治疗方案和特异性药物也具有重要意义。

清华大学生命学院教授隋森芳为本文的通讯作者，清华大学生命学院2017级博士生、南方科技大学访问学生李宗强，2018级博士生陈帅嘉彬，2017级博士生黄国强，以及清华大学生命学院博士后、南方科技大学访问学者赵亮为本文的共同第一作者。清华大学生命学院副研究员孙珊、南方科技大学冷冻电镜中心教授王培毅也参与了该研究。膜生物学国家重点实验室、北京市结构生物学高精尖创新中心及北京市生物结构前沿研究中心、科技部、国家自然科学基金委等为本研究提供了经费支持。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00632-y

精仪系团队提出基于多模光纤模式色散

和深度学习的高速全光纤化成像技术

多模光纤成像技术因其超细微型探头和柔性结构带来的灵活性优势，在生物体内成像、工业检测等领域具有广阔的应用前景，获得了业界广泛的关注。目前，多模光纤成像技术主要分为两类，一类通过在光纤远端产生聚焦点进行扫描成像，另一类通过探测光纤近端的散斑场来恢复光纤远端被探测的全场图像。这两种技术途径已有较完善的理论支撑，能得到较清晰的探测图像，但同时也具有一些难以弥补的劣势。例如，受限于空间光调制器、电荷耦合器件（ccd）、互补金属氧化物半导体（cmos）器件的刷新速度，成像帧率较低，难以对高速的事件进行成像。主要原因是空间光调制器结构中包含自由空间光学元件，因此需要精密的光学对准，无法与传像主体集成实现全光纤化，限制了其应用范围；成像波长受限于ccd或cmos器件的感光光谱范围，限制了其在红外波段的成像能力。

为此，清华大学精仪系先进激光技术研究团队基于十多年来在光纤激光器、光纤器件和光纤传感的技术积累，提出了基于多模光纤模式色散和深度学习的高速全光纤化成像技术。该技术采用皮秒脉冲光纤激光照明被测物，利用多模光纤的模间色散特性将被探测图像的空间信息在时域上展开，时域信息通过单像素探测器进行探测，并借助神经网络训练的方法，由一维时域信息恢复出二维图像信息，整体结构和原理如图1所示。

被探测图像与其对应的波形和恢复结果

该技术通过一个光纤侧面耦合器将皮秒脉冲光纤激光耦合到探测光纤中，然后从光纤的远端出射照到物体上，反射光进入探测光纤后紧接着进入与之连接的一公里长的50/125微米直径多模阶跃光纤中传播。由于模间色散的存在，进入多模光纤的脉冲光会产生分裂形成脉冲串。如图2所示，不同的光纤横模具有不同的群速度，因此在时域上会彼此分离，而这些横模包含了被探测图像的空间信息，通过模式色散便可将被探测物体的空域信息在时域上展开。

通过超快光电探测器可以获得脉冲串波形，经神经网络模型进行训练后，可以直接从不同的脉冲波形中恢复出被探测图像。图3展示了来自不同数据库中图案的成像效果。

该系统的成像帧率主要取决于脉冲光的重频，目前实验中已实现高达15.4mfps帧率的成像，并实验验证了达到53.5mfps帧率的可行性。系统在高帧率成像的同时具备连续采集一万帧图像（大帧深）的能力。如果采用重复频率更高的激光照明源，并搭配更快的光电探测器和时域波形采集设备，其帧率可以持续提升。

团队所提出的新技术的突出优点是：帧率主要由脉冲光源的重频决定，成像帧率高；全光纤化的系统结构紧凑，细如发丝的探头大大增加了灵活性；单像素成像，探测波段不再受限于可见光，可扩展到近红外、甚至中波红外等其他波段；采集时域信号而非空间分布，抗干扰能力强。该系统在某些高速成像场景中比如体内高速细胞成像，或工业场景下对难以开放系统的内部高速成像检测等领域具有巨大应用潜力。

该研究成果近日以“深度学习赋能全光纤高速图像探测”（all-fiber high-speed image detection enabled by deep learning）为题，发表在《自然·通讯》（nature communications）上。该论文通讯作者为清华大学精密仪器系副教授肖起榕，第一作者为精密仪器系2018级博士生刘洲天。该研究得到了国家自然科学基金资助。

清华大学精仪系先进激光技术研究团队学术带头人为系主任、教授柳强，团队以现代化强国建设与国家重大需求为导向，着眼于光电子技术领域的科学与技术发展前沿，围绕固体激光、光纤光学、自适应光学、激光探测等方向，开展基础科学探索、应用基础研究和系统技术研发，全面覆盖高功率激光光源、光束控制、光电探测等技术领域。团队承担国家科技重大专项、国家重点研发计划、“973”计划、“863”计划、重点验证、专项配套型号研究等一系列重大项目，形成了从高功率激光光源到微弱光电信号测控的整套技术链条，具备完整的激光光电和测控技术能力，在相应研究方面取得了重要进展。2018年获批建设光子测控技术教育部重点实验室，2019年入选重点领域科技创新团队。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29178-8

化工系张强团队

在单原子能源电催化领域取得系列突破

近日，清华大学化工系张强教授研究团队在单原子能源电催化领域取得突破性成果。研究团队提出了“点击限域”策略，建立了原子尺度分散活性位点的全新合成方法学，为先进功能材料的设计与开发提供了新的思路。

高效的催化过程是现代化学工业的基石，对于高活性催化剂的追求永无止境。以单原子催化剂为代表的系列异相催化剂，具有原子尺度分散的活性位点，保证了最大的原子利用效率，从而获得了广泛关注。然而，在高温热解制备上述催化剂的过程中，前驱体中的金属原子（即活性位点）存在强烈的团聚趋势，使得催化剂活性位点在原子尺度上的分散十分困难。研究发现，对于金属原子的限域可克服金属原子之间强烈的团聚趋势。因此，有效的限域策略是保证在原子尺度分散活性位点的关键。目前，研究者已开发出“腔室限域”策略与“筑网限域”策略，但高效的限域策略依旧不足，限制了高性能电催化剂的设计与开发。针对这一问题，张强研究团队基于“点击化学（click chemistry）”开发了一种新型限域策略，即“点击限域”策略。

点击化学是有机化学领域一个新兴、重要的合成理念。其主旨是通过点击反应，形成以碳-杂原子键为代表的化学键，实现小单元的拼接，从而高效、可靠、模块化地完成复杂分子的化学合成。在点击化学的指导下，研究团队开发了“点击限域”策略，作为一种全新的限域策略。具体地，研究者将含金属的小分子（钴卟啉）通过共价键锚定在基底材料上。共价键的方向性与饱和性确保了对其中金属原子的有效限域，避免了前驱体合成与后续热解过程中金属原子之间的团聚，从而保障了活性位点的分散。由此合成的异相催化剂具有高度分散的钴原子活性位点，并呈现出优异的氧还原/氧析出双功能电催化活性。

“点击限域”策略是一种在原子尺度分散活性位点的全新合成方法学。相比于“腔室限域”策略与“筑网限域”策略，“点击限域”策略呈现出一系列本征优势。“点击限域”策略打破了“腔室限域”策略与“筑网限域”策略分别对含金属小分子的分子尺寸与分子对称性的严格要求，极大拓展了催化剂的合成途径；“点击限域”策略仅仅涉及分子尺度的对基底材料的表面改性与表面锚定，可最大程度维持基底材料既有形貌，有助于对催化剂形貌的理性设计与构筑；“点击限域”过程涉及的点击反应具有高度特异性，使得对催化剂活性位点微观结构的精准构筑提供了可能。该工作促进了单原子催化剂更高效的合成与更广泛的应用，展示了点击化学等有机合成策略在新材料精准合成领域的巨大潜力。

相关工作近期以“点击限域策略构筑过渡金属单原子位点用于双功能氧电催化”（a clicking confinement strategy to fabricate transition metal single-atom sites for bifunctional oxygen electrocatalysis）为题发表于《科学·进展》（science advances）上。

以单原子催化剂为代表的活性位点原子尺度分散的异相催化剂是现代能源电催化过程的关键能源材料。近期，张强团队面向能源催化关键问题开展技术攻关，针对上述催化剂的合成难题进行深入研究探索，产生系列原创性成果。该研究团队以葫芦脲超分子笼为腔室限域金属原子，拓展了“腔室限域”策略的应用图景。超分子热解过程中的自模板效应保障了制备的催化剂中活性位点原子级分散与介孔结构的构筑。该材料有效加速了多硫化物的转化动力学，并由此构筑了高性能锂硫电池。此外，该研究团队完善了“筑网限域”策略的方法学。具体地，该团队制备了钴配位卟啉有机骨架材料与石墨烯的杂合物作为前驱体，实现了钴原子活性位点在原子尺度的有效限域，并通过进一步模型实验指认了配位键锁定、共价键筑网、分子间作用调控形貌三者协同的重要意义，为基于“筑网限域”策略以在原子尺度分散活性位点提供了完善的理论指导。

基于该团队在单原子能源催化剂结构精准设计的进展，该团队近期受邀撰写综述，系统总结了单原子能源催化剂的设计与合成原则，揭示了单原子位点的局域结构-电催化性能的构效关系，展望了单原子催化剂面向能源电催化与实际能源器件的广阔空间。

相关成果近期以“m–n–c单原子催化剂面向氧还原反应的本征催化活性调控”（intrinsic electrocatalytic activity regulation of m–n–csingle-atom catalysts for the oxygen reductionreaction）为题发表在《德国应用化学》（angewandte chemie international edition）上。

《德国应用化学》pg电子试玩入口首页关于单原子催化剂结构精准设计综述的介绍，寓意活性位点结构的精准构筑，以面向多样的能源电催化需求

上述研究论文的通讯作者为清华大学化工系长聘教授张强，第一作者为化工系2019级博士生赵长欣。

以上研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金杰出青年基金、北京市科委重大项目、清华大学国强研究院、清华大学自主科研项目的支持。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn5091

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202003917

清华航院张一慧课题组提出一种

高集成度柔性电子器件的层叠网格封装技术

随着5g、大数据及万物互联技术的普及，柔性电子技术被赋予了更加广阔的应用空间。该领域一直以来的一个研究焦点是如何解决器件延展率和功能密度相互制约的难题。尤其是当柔性电子器件经过封装后，如何使其保持较高的延展率，是一个亟需克服的挑战。

为提升无机柔性电子器件的延展率，前人提出了“岛-桥”导线、蛇形导线、分型导线及三维螺旋导线等设计策略，但是这些策略在增加器件延展性的同时，是以降低器件的功能密度为代价（覆盖率一般<80%）。前人也提出了将单层电路进行折叠和层叠，提高柔性电子器件功能密度。但是，在经过封装后，由于封装材料对导线变形的约束作用，为保持一定的延展率，其系统覆盖率在此前研究中最高达到~76%，很难进一步提高。

清华大学张一慧课题组提出了一种小型化、高集成度柔性电子器件的层叠网格封装技术，实现了兼具高延展率、高覆盖率和类皮肤力学性能的无机柔性电子器件，解决了经封装的柔性电子器件的高延展率与高覆盖率之间的矛盾。该课题组将前期研制的仿生网状软材料作为封装材料，在降低对导线约束的同时，利用网格的孔隙容纳蛇形导线受拉伸之后的面外变形，以此提高延展性；同时，将多个网格基底层叠，在不影响延展性的同时又提高了柔性电子器件的功能密度，实现了柔性电子器件的小型化集成与封装。

基于理论研究与实验测量，该课题组分析了蛇形导线-网格封装体系中关键几何参数对延展率的影响规律。揭示了网格封装下蛇形导线的变形模式，提出了“约束因子”概念以定量刻画器件的封装材料与蛇形导线的相互竞争关系对其延展率的影响。在此理论指导下，研制了在一个指甲大小（11×10mm2）面积上，集成包括微控制器等在内的42个电子元件、80多条的蛇形导线的小型化多功能无线柔性电子器件，覆盖率达到110%，且具有20%的双向延展率。在此基础上，展示了该器件作为无线鼠标等在人机交互方面的应用前景。

基于网格封装的柔性电子器件参数分析及应用实验

a，b：网格封装蛇形导线参数分析及变形机理；c：实现的小型化多功能无线柔性电子器件实物图；d：本研究与之前报道工作覆盖率和延展率对比；e：无线鼠标推箱子应用演示

文章于3月16日在《科学·进展》（science advances）期刊以“基于层叠网格的高集成度小型化可拉伸电子器件”（highly-integrated, miniaturized, stretchable electronic systems based on stacked multilayer network materials）为题发表，并被选为当期封面。

该研究被选为《科学进展》当期封面及实现的高集成度小型化柔性电子器件三维图

清华大学张一慧教授是该文章的通讯作者。清华大学航院博士后宋洪烈、访问博士生罗国全（来自哈工大2017级）为文章的共同第一作者。清华大学航院2019级博士生籍梓垚、2016级博士生白柯、2016级博士生刘建星、2017级博士生程旭、2017级博士生庞文博、2019级博士生沈张明，以及航院博士后柏韧恒、薛兆国等参与了此项研究。该研究成果得到了国家自然科学基金委原创探索计划、基金委创新研究群体和青年科学基金等项目的资助。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm3785